Sau khi Quentin Beck buộc tội Peter Parker về tội giết người và tiết lộ danh tính của anh ta cho cả thế giới, dì của Peter là May, MJ và Ned Leeds bị thẩm vấn, nhưng mọi cáo buộc đều được bãi bỏ với sự giúp đỡ của luật sư Matt Murdock. Parker, MJ và Ned nộp đơn vào MIT, nhưng đơn đăng ký bị từ chối do mối quan hệ của MJ và Ned với Người Nhện. Parker đến thăm Sanctum Sanctorum để nhờ phù thủy tối thượng, Stephen Strange, giúp đỡ, và Strange gợi ý một cổ thuật có thể khiến mọi người quên Peter Parker là Người Nhện. Tuy nhiên, trong khi Strange sử dụng câu thần chú, Peter liên tục yêu cầu thay đổi, khiến nó trở nên bị lỗi và khiến cho những người biết đến thân phận thật của Người Nhện ở những vũ trụ khác bị kéo đến dòng thời gian chính của vũ trụ MCU.

Peter đến cầu Alexander Hamilton để thuyết phục một quản trị viên MIT chấp nhận đơn đăng ký của Ned và MJ, nhưng cây cầu bất ngờ bị tấn công bởi Otto Octavius. Peter, mặc bộ đồ Iron Spider, chiến đấu với Octavius ​​tại cây cầu trong khi cố gắng cứu quản trị viên này. Khi Octavius ​​xé toạc Peter khỏi bộ đồ Iron Spider, nó bắt đầu liên kết với các xúc tu cơ học của hắn và cho phép Parker vô hiệu hóa các xúc tu. Sau đó, họ nhận thấy Green Goblin, Norman Osborn, đang bay về phía họ, nhưng trước khi hắn có thể tấn công hai người, Strange đã bắt Octavius ​​và đưa anh ta vào một phòng giam ở Sanctum, cùng với Curt Connors / Lizard. Strange giải thích rằng câu thần chú đã triệu hồi mọi người biết thân phận thật của Người Nhện từ mọi nơi của đa vũ trụ. Strange ra lệnh cho Peter, với sự giúp đỡ của MJ và Ned, tìm và bắt những người còn lại.

Peter xác định vị trí của Max Dillon và Flint Marko trong một khu rừng. Trong khi đó, Norman Osborn, sau khi giành lại quyền kiểm soát bản thân đối với nhân cách Green Goblin bị chia cắt của mình, trở thành một F.E.A.S.T. xây dựng và được May xử lý trước khi Peter tìm thấy anh ta. Strange giam giữ Osborn với những người khác, sau đó chuẩn bị một câu thần chú chứa trong một chiếc hộp sẽ đưa những kẻ phản diện trở lại vũ trụ. Peter lập luận rằng trước tiên họ nên chữa khỏi sức mạnh và chứng mất trí của mình, hy vọng rằng làm như vậy sẽ ngăn chặn cái chết của họ khi trở về. Peter đánh cắp câu thần chú được đóng hộp, và sau một cuộc chiến ngắn ngủi trong Không gian Kính, Strange đã bị bẫy ở đó trong 12 giờ. Trong khi phát triển các phương pháp chữa trị cho Dillon và Osborn, Goblin nắm quyền kiểm soát Osborn và thuyết phục những kẻ phản diện không có khả năng chống lại Parker. Dillon, Marko và Connors trốn thoát, Osborn phá hủy căn hộ trước khi giết dì May.

Ned học cách mở cổng không gian bằng cách sử dụng nhẫn kép của Strange, anh và MJ sử dụng nó để cố gắng xác định vị trí của Parker. Thay vào đó, họ vô tình tìm thấy hai phiên bản khác của Parker cũng được triệu hồi bởi phép thuật của Strange, được gọi là "Peter-Two" do Tobey Maguire đóng và "Peter-Three" do Andrew Grafield đóng. Ned và MJ tìm Parker và an ủi cậu, trong khi những Người Nhện khác chia sẻ câu chuyện riêng của họ về việc mất đi những người thân yêu và an ủi anh ta chiến đấu vì danh dự của May.

Người Nhện phát triển các phương pháp chữa trị cho những kẻ phản diện còn lại và dụ Dillon, Marko và Connors đến Tượng Nữ thần Tự do. Peter-Two chữa cho Marko và Peter-One chữa cho Connors. Octavius ​​đến để giúp Peter-One và chữa trị cho Dillon. Ned giải thoát Strange khỏi Mirror Dimension, nhưng Osborn đến và phá hủy câu thần chú đóng hộp, khiến hàng rào ngăn cách các vũ trụ bị phá vỡ. Trong khi Strange cố gắng duy trì kết giới, Peter tức giận suýt giết Osborn trước khi Peter-Two thuyết phục anh ta ngừng việc này. Peter-Three và Peter-One sau đó tiêm thuốc chữa bệnh cho Osborn, khôi phục lại sự tỉnh táo cho ông ta. Peter, nhận ra rằng cách duy nhất để bảo vệ kết giới của đa vũ trụ là xóa anh ta khỏi trí nhớ của mọi người. Peter hứa với MJ và Ned rằng anh ấy sẽ tìm lại họ, cậu và MJ đã hôn nhau. Phép thuật đã được thực hiện, đưa mọi người trở lại vũ trụ của họ và xóa sạch tất cả ký ức về Peter khỏi mọi người trong vũ trụ của anh ta trong khi vẫn giữ lại trí nhớ của họ về Người Nhện.

Sau đó, Peter đấu tranh để giới thiệu lại mình với MJ và Ned, nhưng sau khi thấy rằng họ đã được nhận vào MIT, cậu thấy mình không thể làm như vậy. Trong khi để tang tại mộ của May, cậu có một cuộc trò chuyện với một Happy Hogan không quen biết.

Trong một cảnh mid-credit, Eddie Brock đã bị đưa đến dòng thời gian của MCU và Venom của anh ta quyết định tìm Người Nhện, nhưng đột nhiên bị quay trở lại vũ trụ của họ do phép thuật của Strange, vô tình để lại một phần của symbiote.